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晚清的滄州，雖不及京城繁華，每逢年節或集日也呈現出熱鬧的景象。「一笑堂」藥鋪的老闆喜來樂被人稱為神醫，自己卻患有懼內的頑症——他念念不忘對門「食為天」飯館賽西施親手做的「鐵師子頭」。不幸的是，他的這一喜好，讓夫人胡氏察覺了。

正在「食為天」與同伴商議國事的魯正明，被喜郎中從容地道明自己的傷情及不同的療法後，對他深深佩服，讓欲往靖王府為格格治病的王天和十分不快。吃了王天和開的中藥，靖王府格格的病情並無好轉。魯正明特意來到「一笑堂」，並建議喜來樂去京城靖王府為格格冶病。

王天和再次為已不能服藥的格格治病。王爺無奈，決定將喜來樂召進王府，王天和不懷好意地從中阻撓。滄州知縣的小妾秋雲素與賽西施要好，無意中發覺了賽老闆對喜來樂情有獨鍾。

落魄書生田魁路經「食為天」飯館，撿起孟慶和的西洋狗吃都不吃的肉食吃了起來。孟慶和大怒，當即要了十碗米飯硬逼迫田魁當場吃下。眼見田魁要被米飯撐死，喜來樂、賽西施想方設法將田魁救下。

喜來樂以毒攻毒，為湊足田魁進京考試的盤纏，將一個作為藥引子的雞蛋以二十兩銀子的價格賣給了孟慶和。孟慶和深知上了喜來樂的當，以詐騙的罪名將喜郎中告到了縣衙。喜來樂據理力爭，縣太爺差人抱來喜郎中養的母雞當堂查驗後，將喜來樂師徒押進了監牢。

孟慶和受盧忠指使，不甘心喜郎中被放出縣衙，他用名貴藥材賄賂趙知府之後，又將狀子遞到了知府大堂。知府堂上，板子剛剛打在喜來樂身上，趙知府突然接到一封急信，登時對喜郎中轉變了態度，言稱靖王爺要喜來樂進京為格格看病。為格格把脈後，喜郎中見其確實不能進藥，斗膽向王爺提出了讓格格脫光衣服的療法。

王天和誣稱喜郎中的治法為妖邪之術，極力阻止其為格格施治，福晉見格格病情日益加重，同意按喜來樂的法子試一試。依照喜來樂所說，天明雞叫之時，格格就會醒來。長夜難眠。喜來樂師徒二人焦灼不安；王天和與盧忠深怕格格醒來，如坐針氈；遠在滄州的胡氏、丫環玉兒和賽西施也在為喜郎中捏著一把汗。

王爺賞賜喜來樂之後，要其留在王府效力，魯正明也有此意。喜來樂婉言謝絕，連稱自已治好格格的病是瞎矇的。王天和、盧忠十分忌恨喜郎中，喜來樂看在眼裡，心中有數，深知治好格格的病會使自已更危險，與德福以探望格格為名欲逃出靖王府。

為達到將喜來樂攆出京城的目的，王天和不懷好意的邀請喜來樂到太醫院與眾太醫切磋醫術。太醫們個個神情傲慢，像審問犯人一樣戲弄喜來樂。師徒二人不卑不亢，一一應對，太醫們細細品味之後，連連讚揚。

喜來樂離京之前，王爺與魯正明領他來到王府的藏書樓，喜來樂被滿屋子的醫書深深吸引，貪婪地看了起來。見此狀況，王爺把藏書樓的鑰匙交給了喜來樂，終於留住了神醫。德福聽師傅說不回滄州了，心裡樂開了花。

靖王爺擁護變法維新，因鼻血流淌不止，有礙前去與德國人談判，特意叫喜來樂醫治。「一笑堂」在京城竣工，開業在即。王天和、盧忠卻不甘寂寞，伺機報復，要火焚「一笑堂」。

滄州藥販陳皮從京城返回滄州，將喜來樂師徒被大火燒死的誤傳告訴眾人後，胡氏、賽西施哭得死去活來。滄州的「一笑堂」內專門設置了靈堂，並排擺放著兩口棺材。焚香祭奠之時，德福來到，令眾人驚恐萬分。待德福道明原委後，一家人反悲為喜，馬上要到京城內與喜來樂團聚。

「一笑堂」內，前來求治的病人絡繹不絕，喜郎中師徒忙得不亦樂乎。王天和疾賢妒能，千方百計地排擠喜來樂和他的「一笑堂」。英國醫生史密斯與喜郎中師徒切磋醫術，甚是投機，高興之餘，將一套動手術用的醫療器械贈送給喜來樂。

賽西施託陳皮特意捎來親手做的「鐵獅子頭」，喜來樂睹物思人，感慨萬千。胡氏一見又是「鐵獅子頭」，不由醋意大發。田魁身體不適，來到「一笑堂」看病，言說自己懷才不遇。喜來樂為人十分熱心，將田魁舉薦給魯正明，為他設法謀求官職。

賽西施搬到京城，「一笑堂」又和「食為天」成了對門鄰居，胡氏氣惱不已。經魯正明舉薦，田魁當上了刑部樞密，特來答謝喜郎中等人。珍妃病了，皇上派人召王天和進宮。王太醫素聞太后不喜歡珍妃，怕引來是非，禍及自身，故託病未去。皇上大怒，只得聽從王爺主張，召喜來樂為珍妃診治。

珍妃有病，實際上是老佛爺打的傷痕。喜郎中懼怕治好珍妃的傷會得罪老佛爺，未開藥方，只開了個菜單：蛋白綠豆羹，白切豆腐片，並請皇上派人到「食為天」飯館去取，意在讓賽西施也進宮見見皇上和娘娘。

德福偷穿走皇帝賞賜喜來樂的黃馬褂，帶著自己心愛的瑞芯在大街上耀武揚威，惹下了禍端，師徒二人被打入了死牢。魯正明坐在堂上，非但不與喜來樂開脫罪責，反而煽風點火，試圖把案子搞大，主張將此案送至刑部嚴加處置。

魯正明來到「食為天」遭到賽西施的唾駡。但當賽老闆知道魯正明「欲縱先擒」的用意後，轉怒為喜了。見賽西施要去牢裡看望喜來樂，魯正明囑咐她切不要洩露天機，意在讓這對滄州來的師徒反省反省。

大堂之上，刑部尚書急著去陪老佛爺看戲，便將喜來樂的案子交付田魁處置。田魁自然不忘喜郎中的恩德，令當差的將德福輕輕打了二十大板後，就將他們釋放了，喜來樂對魯正明的救命之恩萬分感謝，並為自己誤解了魯大人而自責。

老佛爺豢養的巴兒狗取名富貴，多少天來不吃不喝也不叫，這可急壞了李蓮英。王天和來到太后面前，詆毀喜來樂不配給人看病，只配當個獸醫。太后聞說，忙差李蓮英把富貴抱到「一笑堂」治病。

眾太醫耐著屈辱學狗叫，絲毫未能引起巴兒狗的同情，照樣緘默不語。喜郎中急了，悄悄告訴德福一條妙計。富貴到底叫喚了，叫得李蓮英心花怒放，王天和等卻滿臉陰沉。老佛爺召見喜來樂，喜郎中如數家珍地講了一大堆民間土方，令太后大為高興。

魯正明帶著田魁來「食為天」酬謝賽西施。田大人早對賽西施有意，特意給賽老闆買了一幅耳環。飯桌上，魯正明以燒餅和芝麻為例，講述了朝廷將臺灣割讓給日本的行徑。眾人聽罷，齊聲痛駡李鴻章。

喜來樂對日本人深惡痛絕，見此人來治牛皮癬，吩咐德福將院裡的拴馬栓戳到了「一笑堂」門前。日本公使感到受了侮辱，不肯依從喜來樂的治法，由於渾身奇癢無比，只好脫光了上衣在拴馬樁上蹭來蹭去，使圍觀的百姓笑得前仰後合。

小姐未婚先孕了，喜郎中設身處地為其著想，小姐與老媽子深深感謝喜來樂的恩德。喜來樂與胡氏成親十多年來未曾生過一男半女，王爺在魯正明那裡得知這一情況後，認定喜郎中的醫術不能後繼無人，決定親自干預喜來樂的婚事。

滄州五帶瘟疫流行，皇上寢食難安，派太醫前去賑災除疫，王天和卻以御醫為庶民治病不合朝廷律條為由，不肯前去。皇上在靖王爺舉薦下，派喜來樂前往滄州。王天和得知後，生怕喜來樂治好瘟疫再度揚名，不情願地來到了滄州。

喜郎中當堂打扮，坐在堂上發號施令，當眾懲治了專販假藥的孟慶和，又令王天和去查對滄州地界共有多少口水井。瘟疫終於被治住了，皇上召見喜來樂，又要賞賜黃馬褂。喜來樂想起上次因黃馬褂惹出的是是非非，連忙叩頭謝絕。

太后召見喜郎中，對他為珍妃治傷並未怪罪。老臣們腿腳不利索，太后責令喜來樂為他們調治。喜來樂用民間土方，使老臣們解除了各自的病痛。魯正明卻責怪喜郎中不該為昏庸的老臣們治好了腿腳，言說太后就是要重用這幫老臣，維新變法的事全讓喜郎中攪亂了。

田魁與賽西施成親的帖子送到了王爺、喜來樂的等人的手中，喜郎中不由得暗中傷感。王天和居心叵測，非要在田魁與賽西施的婚宴上看喜來樂的笑話。婚宴上，王天和、盧忠想方設法讓喜來樂難堪。喜來樂心緒不佳，終於醉倒到桌子下面去了。袁世凱派兵捉拿維新派，魯正明被追兵追趕，逃到了喜來樂的門上。

胡氏絕不相信魯正明會遭此大難，當魯正明講明原委後，胡氏連忙為其湊足了盤纏......官府前來搜查，魯正明膽戰心驚。「六君子」就義後，王太醫更加緊了對田魁的追問。喜來樂一家驚恐之下，逃出了京城。

喜來樂回到滄州，深得軍民的擁戴。在「一笑堂」即將重振雄風之時，喜郎中用斧頭劈碎了「一笑堂」的牌匾，又砸爛了藥櫃、藥秤，立誓再不以懸壺濟世為業。他傷透了心。

喜來樂從陳皮口中得知，賽西施與田魁翻臉後回滄州來了，心情頓時開朗了許多。德福拿來一個藥方，認準師傅去祁州行醫了，喜來樂覺得有人冒名頂替，決定去祁州查個究竟。

縣衙大堂上，真假喜來樂使出全身本領極力證明是真喜來樂。昏庸的縣太爺不由分說，將真喜來樂師徒上枷戴鎖，示眾三天，卻將假喜來樂當堂釋放。賽西施回到滄州，設法救下了喜來樂師徒。

喜來樂與賽西施終於成親了。未等上床安歇，官兵前來抓走了喜郎中。太后需要調養，提到了滄州的喜來樂，田魁藉機讓喜郎中去了京城。喜來樂見到老佛爺，診治期間，勸他不要生氣，須靜心調養。老佛爺聽從喜來樂的勸告，言稱再不去管變法的事了。

袁世凱在進京途中，被魯正明用炸彈炸傷。魯正明在被捕之前，吞吃了砒霜......田魁提出讓喜來樂去拯救魯正明，倘若將人救活，魯正明招出了同黨，喜郎中就可以將功折罪了。

喜來樂等人被朝廷發配至黑龍江服苦役。轉眼到了1912年，喜來樂、賽西施帶著孩子們來祭奠胡氏。喜來樂在妻子墳前，跪著搓板，思緒萬千。京城內，「一笑堂」和「食為天」的生意紅紅火火。歷經磨難之後，喜來樂和賽西施露出了發自內心的微笑。